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| ABC DE LA DIABETES |
Diabetes e insulina
A la búsqueda del tratamiento óptimo
TAPA — POR JULIO GERVASONI EL 30/06/2014 12:31
El número de casos de diabetes es cada vez mayor en el mundo. Y cada vez hay más pacientes que se inyectan insulina o sus equivalentes. La producción de esta hormona y sus análogos en forma masiva ha ayudado a salvar innumerable cantidad de vidas. Pero ¿puede que también conlleve otros riesgos?
Según los investigadores, en este momento hay un gran interés por encontrar nuevos análogos de insulina que favorezcan los tratamientos por la vía metabólica.
En el mundo hay cada vez más y más personas que padecen diabetes. Y el problema no es sólo de naturaleza genética. El sedentarismo, la alimentación inadecuada y el sobrepeso son las causas principales de que esta enfermedad se haya convertido en una epidemia mundial.
Desde 1922, año en el que en un hospital de Toronto se inyectó insulina por primera vez a un paciente, las compañías farmacéuticas han estado produciendo esta hormona como arma terapéutica. A finales de los años 80 se empezaron a desarrollar análogos de insulina, moléculas similares a ésta pero modificadas para conferirles propiedades particulares.
Pero ¿qué tan seguros son estos análogos? Siendo, como sin duda son, beneficiosos en el tratamiento de la diabetes, ¿pueden producir efectos no deseados? Las alarmas se encendieron en 2009, cuando la revista inglesa Diabetologia publicó un artículo de los doctores Lars Hemkens, Ulrich Grouven y Ralf Bender delInstitute for Quality and Efficiency in Health Care, Colonia, Alemania, donde se afirmaba: “Los resultados de nuestro estudio indican que, en pacientes con diabetes, la dosis de insulina está asociada con el riesgo de tumores malignos”. Los datos para el estudio fueron obtenidos del fondo de seguro médico alemán, y surgen del seguimiento de 127.000 pacientes durante alrededor de un año y medio.
Las hormonas son sustancias que actúan sobre las células y que pueden producir cambios en ellas. En particular, la hormona insulina estimula el ingreso de azúcar dentro de la célula para su utilización como fuente de energía. Es lo que se llama vía metabólica. Pero, paradójicamente, también funciona como una hormona de crecimiento que promueve la división de la célula. Como al proceso por el cual una célula se divide en otras dos idénticas se lo llama “mitosis”, cuando la insulina funciona como promotora de la duplicación celular se habla de vía mitogénica.
Muchos esfuerzos se destinan a intentar comprender con exactitud cómo se transmiten estos mensajes químicos dentro de nuestro cuerpo. “Lo que nos interesa es saber cuáles son los mecanismos que hacen que la insulina estimule a la célula hacia la vía metabólica, hacia la regulación del azúcar en la sangre; y por qué mecanismos, en cambio, lo hace hacia la vía mitogénica, o sea hacia la división celular”, explica Federico Coluccio Leskow, investigador del Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales de la UBA (Exactas-UBA).
Dame una señal
En la membrana que recubre la célula se encuentran los receptores de insulina. Un extremo del receptor está fuera de la célula, el otro extremo, dentro. Cuando suben los niveles de azúcar en sangre, la insulina se une a sus receptores en la membrana. Entonces, la región intracelular activa transportadores de azúcar que se mueven hacia la superficie celular. Estos transportadores provocan que el azúcar que estaba en circulación atraviese las paredes de la célula, entregando energía dentro de ella. El receptor unido a la insulina, a su vez, también se incorpora al interior de la célula.
“Se pensaba que una vez que el receptor ingresaba a la célula no emitía más señales, simplemente se apagaba –dice el doctor Coluccio Leskow–. También que el material que ingresaba a la célula se degradaba, y que luego no pasaba nada más. Y que toda la señalización estaba en la superficie, en la membrana celular. Lo que se vio recientemente es que los receptores unidos a la insulina, cuando se incorporan completamente dentro de la célula, son importantes focos de señales intracelulares que pueden activar proteínas que estimulan la división celular.”
“Nuestra hipótesis –continúa el investigador– es que, mientras la insulina permanece en la membrana, estimula la vía metabólica. Pero cuando ingresa a la célula unida a su receptor, estimula la vía mitogénica”.
La gran mayoría de los análogos de insulina, incluso los que están aprobados para su uso, favorecen el ingreso al interior de la célula de la insulina unida a su receptor, lo que se llama usualmente “internalización”. Y esta característica hace que sean más mitogénicos. En correspondencia con el artículo de Diabetologia, la investigación indica que los análogos que están en el mercado son más mitogénicos que la insulina natural. Por lo tanto, la idea es “buscar análogos que no tengan los efectos indeseados.”
Enanos químicos
Una de las investigaciones que llevaron adelante Coluccio Leskow y sus colegas fue medir la velocidad con la que se realiza la internalización. Para eso, marcaron moléculas de insulina uniéndolas a partículas muy brillantes llamadas quantum dots. Se trata de una técnica de visualización que utiliza estos nanocristales fluorescentes para seguir el movimiento de moléculas individuales.
Los quantum dots tienen el tamaño de un virus. Las moléculas de insulina son unas veinte veces más chicas que ellos. Lo que se hace, entonces, es tapizar un quantum con insulina, para que cuando ésta se una al receptor se lleve consigo el quantum.
“Lo que logramos fue marcar insulina recombinante humana (producida por Laboratorios Beta, en Argentina), medir la velocidad de internalización, y también la velocidad de disociación, es decir, cuánto tarda en separarse del receptor una vez internalizada, lo que se supone representa el apagado de la señal”, detalla Coluccio. Estas investigaciones acaban de publicarse en Bioconjugate Chemistry y Cell Communication and Signaling. La primera autora es la becaria de doctorado Jimena Giudice, y fue codirigida por Coluccio y Elizabeth Jares-Erijman (fallecida en 2011). “Muchos de los experimentos fueron ideas de Elizabeth”, remarca Coluccio.
Curarse en salud
Según el investigador, en este momento hay un gran interés por encontrar nuevos análogos de insulina que favorezcan la vía metabólica antes que la vía mitogénica. “Trabajamos en colaboración con una empresa argentina para testear y analizar sus análogos y ver cómo funcionan”, comenta.
En los últimos años se han desarrollado muchos análogos de insulina y su uso se ha ido incrementando en el tratamiento de la diabetes. Pero al modificar la estructura molecular de la insulina no sólo cambian sus efectos metabólicos, sino también su potencia mitogénica. Lo que se ha demostrado hasta ahora es que la insulina humana y los análogos de insulina son diferentes en cuanto a la estimulación de la división celular. Sin embargo, todavía no se ha desentrañado el mecanismo exacto.
La posible asociación entre el uso de análogos y la aparición de tumores ha ocasionado una inquietud sobre la seguridad de estos compuestos. Pero, ¿qué certezas tenemos al respecto?
Certezas e incertidumbres
“Lo que sí sabemos es que las personas con diabetes tienen mayor riesgo de cáncer, así como lo tienen los obesos y las personas con síndrome metabólico”, explica Gustavo Frechtel, Jefe de la División Genética del Hospital de Clínicas, y ex presidente de la Sociedad Argentina de Diabetes. Las personas que padecen estas patologías producen una cantidad exagerada de insulina.
“La insulina tiene una acción metabólica, por un lado –continúa Frechtel–; por otro lado, favorece la proliferación y el crecimiento celular: la mitogénesis. Entonces, en estos pacientes, el hecho de tener mucha insulina en el organismo impacta directamente en la vía mitogénica. Tienen lo que se llama hiperinsulinemia, y eso lleva a mayor poder de desarrollo de ciertos tipos de cánceres, como el de colon y el de mama.”
Las investigaciones y los artículos académicos se suceden unos a otros. Las compañías farmacéuticas patrocinan estudios, planifican seguimientos a corto, mediano y largo plazo. Mientras tanto, millones de personas en el mundo se inyectan, diariamente, insulina humana, o de origen porcino o vacuno, así como análogos de insulina. Ahora, se está a la espera de obtener alguna certeza acerca de cuál es el tratamiento óptimo.
“Lo que sí sabemos es que las personas con diabetes tienen mayor riesgo de cáncer, así como lo tienen los obesos y las personas con síndrome metabólico”, explica Gustavo Frechtel, Jefe de la División Genética del Hospital de Clínicas, y ex presidente de la Sociedad Argentina de Diabetes. Las personas que padecen estas patologías producen una cantidad exagerada de insulina.
“La insulina tiene una acción metabólica, por un lado –continúa Frechtel–; por otro lado, favorece la proliferación y el crecimiento celular: la mitogénesis. Entonces, en estos pacientes, el hecho de tener mucha insulina en el organismo impacta directamente en la vía mitogénica. Tienen lo que se llama hiperinsulinemia, y eso lleva a mayor poder de desarrollo de ciertos tipos de cánceres, como el de colon y el de mama.”
Las investigaciones y los artículos académicos se suceden unos a otros. Las compañías farmacéuticas patrocinan estudios, planifican seguimientos a corto, mediano y largo plazo. Mientras tanto, millones de personas en el mundo se inyectan, diariamente, insulina humana, o de origen porcino o vacuno, así como análogos de insulina. Ahora, se está a la espera de obtener alguna certeza acerca de cuál es el tratamiento óptimo.
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